★違う経路でアデニル酸シクラーゼ系の不活性化に拮抗するため。

◎救急では稀ですが重要な事項です。しかし、その機序の理解は少々複雑。グルカゴンもベータ遮断薬もcyclic AMPに作用する事が共通しています

イラストレイテッド生化学 原書6版 (リッピンコットシリーズ)



 ↑このまとめは秀逸ですが、臨床しながら勉強することは難しい。


■cyclic AMP系で主に作用される細胞まとめ

  グルカゴン⇒肝,脂肪,膵ランゲルハンス
  β刺激⇒心筋,気管支平滑筋
  アデノシン(虚血で発現します)⇒血管平滑筋
  PGE2, PGI2⇒肥満細胞,血管内皮
  バソプレシン⇒尿細管細胞
⇒これらの膜受容体に結合します

※主な作用対象である事が重要。cAMPは共通しているので、他の細胞にも作用します。


・これらは結果的に,以下の変化に繋がります。
  グルカゴン⇒血糖↑(糖新生),脂肪分解↑,インスリン分泌↑
  β刺激⇒心筋収縮頻度↑,気管支拡張

  アデノシン⇒平滑筋弛緩⇒血管拡張(⇒腎血流↑⇒RAAS系↑⇒血圧↑)
  PGE2, PGI2⇒ヒスタミン遊離↓,血小板凝集↓
  バソプレシン⇒細胞増殖


■全て,以下の機序によります。
・細胞の膜受容体に結合
⇒隣にあるGsタンパク(α, β, γからなる)と相互作用
 ※GsタンパクはGDPを放出しGTPと結合
⇒Gsタンパクのαサブユニットが解離(活性化
⇒隣にある「不活性のアデニル酸シクラーゼ」を活性化する
⇒活性型アデニル酸シクラーゼはATPをcyclic AMP(cAMP)とする
⇒cAMPは,cAMP依存性プロテインキナーゼプロテインキナーゼA)を活性化
 ※詳しくは,プロテインキナーゼAのサブユニット(2つの内1つ)を解離させる


プロテインキナーゼAは,
あるタンパク質をリン酸化(=活性化)
 ※この蛋白質を,cAMP応答配列結合タンパク質CREB)という
⇒CREBは,cAMP応答配列CRE)に結合
⇒プロモーター内にCREを持った遺伝子の転写が亢進する
⇒肝:糖新生↑
   脂肪:脂肪分解↑


Na/Kポンプを活性化
⇒細胞内Na濃度↑,K濃度↓
⇒電位依存性Caチャネル開口
⇒Ca流出,細胞内Ca濃度↓
⇒膵:インスリン分泌
   血管平滑筋:弛緩=血管拡張
   心筋:収縮頻度↑


段階が進むごとにシグナルが増幅される
-数分子のホルモンが受容体に結合すると,多くのプロテインキナーゼ分子が活性化されます


β遮断薬中毒
 さて、本題です。
β受容体を介し,上の経路を遮断,プロテインキナーゼAを不活性化します。
⇒除脈,低血圧,時には低血糖
・膜安定化作用(Naチャネルを遮断する作用)ももつ
⇒心収縮力↓

これが効きすぎて,中毒になった場合
⇒グルカゴン投与します
⇒グルカゴンは,グルカゴン受容体を介して上の経路を亢進,プロテインキナーゼAを活性化
⇒心筋はグルカゴンのメインの標的ではないですが,ある程度筋にも作用します
⇒β遮断薬の影響を緩和することができます。


■多発性嚢胞腎
・線毛機能低下が病態の主軸です
...これはの機序は以下の組み合わせです。

細胞内Ca濃度低下
⇒negative feedback解除
cAMP↑

バソプレシンV2受容体の発現増加
⇒アデニル酸シクラーゼ活性↑
cAMP↑       

・よって,バソプレシン受容体拮抗薬が著効する
.....cAMPを介すという意味ではβ刺激薬でも良いことになりますが、イコールカテコラミンということです。よってカテコラミンの長期投与は、当たり前ですが寿命を短くします。


参照:UpToDate,リッピンコット生化学