★ビタミンKは、凝固因子やプロテインC,S活性のための補酵素。

■ワーファリン

①ビタミンK依存性のγカルボキシル化(下述)を阻害;Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ
⇒活性していないこれらの蛋白ができる
⇒抗凝固

②ビタミンK依存性のγカルボキシル化を阻害;プロテインC, S
 …これらは活性化Ⅷ, Ⅴを抑制する(下述)
 =抗凝固活性をもつ
⇒凝固↑
※①、②といった相反する作用をもつ

プロテインCが最も早く活性無くなる(半減期が短い)
⇒投与後1日程度、一過性の過凝固状態となる
Ⅱ因子の半減期が最も長く、約3日
⇒ワーファリンの十分な効果発現まで3日程度かかる 
⇒平衡に達するのは7日程度必要。
Ⅶ因子の半減期は4-6時間
⇒投与開始後すぐにPT延長するが、それはⅦ因子の分。


■詳細な反応;γ-カルボキシグルタミン酸(Gla)生成

●ビタミンKを補酵素として必要とする反応
・活性化ビタミンK(ビタミンKアルカロイド
グルタミン酸のγ-炭素基から、水素イオンをもらう
 …これにより、ビタミンKアルカロイド→ビタミンKエポキシド
⇒グルタミン酸のγ-炭素基に、CO2付加
Gla

・ビタミンKエポキシドは、ビタミンKレダクターゼにより、ビタミンKH2(非活性体)
これにO2付加されビタミンKアルカロイドに
ワーファリンは、ビタミンKレダクターゼを阻害
=ビタミンKのリサイクルを阻害

Glaドメイン:ビタミンK依存性凝固因子、プロテインC,Sに10-12個存在
⇒Caイオンと結合することで構造変化
リン脂質結合部分が露出
血小板のリン脂質と結合、それぞれの作用発現


■プロテインC, S

・凝固カスケードにて、Ⅱa(トロンビン)がトロンボモジュリンと結合
⇒トロンビンの構造変化
プロテインC活性化;activated protein C(APC)
リン脂質表面のプロテインSと作用
Ⅴa, Ⅷaを不活性化
⇒抗凝固作用

 ●プロテインS

・2パターンで存在
 ①フリー:上記の抗凝固作用をもつ
 ②補体のC4bと複合体形成して存在:不活性体
  ⇒急性期炎症蛋白で、炎症部位に多く発現
  ⇒炎症部位で①の割合低く、凝固優位となる

 
参照 UpToDate