知識の卵

医学のWhy?を解決するブログです。What?も少し触れています。
著者は循環器内科医・疫学者です。

古い箇所など、是非、ご指摘お願い致します。

遺伝、歯科、生活習慣

★例えば、HDLが心筋梗塞の原因なのかどうか突き詰める研究手法。

◎遺伝子多型やバイオマーカーなどと疾患の発症の関連性は、群間比較し有意検定を行う事で示す事ができますが、因果関係まで言及できません。因果関係が分かれば、その原因は治療対象となりうるため重要です。

■原理

目的のバイオマーカーと将来の疾患発症リスクを調べる
・HDLコレステロールが6mg/dL高いと、心筋梗塞発症リスクは0.87倍となる。

目的のバイオマーカー発現を直接管理する遺伝子多型に注目
・例えば、LIPG遺伝子はHDLコレステロールをencodeする
 ⇒LIPGの多型を持つとHDL-Cが平均6 mg/dL上昇する

遺伝子多型と疾患発症との関連を調べる
・LIPG多型があると心筋梗塞発症リスクは0.99倍(有意でない)。

⇒この場合、HDL-Cは直接心筋梗塞の原因とは言えないことが分かる
 =HDL-Cをターゲットとする治療は疑問とされる

※mendelian randomizationは観察研究だが、遺伝子情報は恣意的に決定する事ができないため、randomizationと命名されている。
疾患発症に対する影響がはっきりする要因でないと調査対象とならず、また遺伝子多型が別の表現型を介して疾患発症に寄与している場合は、信頼性が疑問となる。


参照 Braunwald heart disease

★遺伝子を用いたpopulation-based studyの原型。

◎GWAS (genome-wide association study) について、携わった事ないのですが書いてみます。

■比較法

・数万の対象者より、それぞれ100万の遺伝子座を調べる
discrete phenotypeの場合
・discrete phenotypeとは、心筋梗塞など、発症したしないの0か1かの疾患
⇒あるphenotype(心筋梗塞)を発症した人としていない人で、genotypeを比較する。

quantitative phenotypeの場合
・血圧など、連続変数
⇒あるgenotypeがある人と無い人で、血圧自体を比較する。

・有意水準は、Bonferroni correctionを用いる
⇒p<0.05 / 100万 となる


■結果

Manhattan plotで表される
⇒x軸はそれぞれのvariant(染色体上の順序通り)、y軸は-log10 (p value)
⇒有意水準を突き抜けた因子が、疾患発症に関連する因子とされる。


参照 Braunwald heart disease

★覚え書き。

◎背景がないと論文を読んでて混乱するので、まとめました(braunwald's heart diseaseより)。専門でないので誤った箇所があるかもしれません。

■基本用語

・monogenic: 一つの遺伝子が原因の(病気)
 ⇒mendelian disorder:メンデルの法則に従う病気
  =優性劣性遺伝...等
・polygenic: 複数の遺伝子が原因の(病気)
・genotype:遺伝型(どんなレベルにせよ、遺伝子の在り方ということ)
・phenotype:表現型(何でも、遺伝子が形質として表現されたもの)
・discrete phenotype:発症する、しないいずれかの表現型(心筋梗塞など)
 =dichotomous phenotype
 ⇔continuous trait:血圧、コレステロール等(異常だと疾患となる)
・DNA sequence:DNAの並び方、即ち個人の特徴のこと

■polymorphismの種類

・polymorphism:遺伝多型
 =DNA sequence variants
 ⇒主にSNP, VNTR, CNVの3つから成る
・SNP (single-nucleotide polymorphism):ゲノムの中の1塩基対の変化
・VNTR (variable number tandem repeat):short DNA sequenceのリピート数の変化(数回〜何千回)
・CNV (copy number variant):long DNA sequence (1000塩基対以上)のリピート数の変化(0〜数回)
・indel (insertion/deletionの略):DNA sequenceがあるかないか、という変化
 ⇒VNTR, CNVの特別な一種と考えられる

■alleleについて

・allele:2対のDNA sequence(染色体は2対のため。X-Yは例外でalleleでない)
 ⇒DNA variantでその箇所の2対のallelesは同じ:homozygous for the allele
 ⇒DNA variantで2対のallelesが異なる:heterozygous at the DNA variant
※allele frequencyとeffect size (疾患の発症)が逆相関することが重要(自然淘汰のため)。
・haplotype:DNA variant近傍のgenotypesの一連(?)
・common variant:minor alleleの頻度が集団の5%以上
・low-frequency variant:minor alleleの頻度が集団の0.5〜5%
・rare variant:minor alleleの頻度が集団の0.5%以下
 = mutation


参照 Braunwald heart disease

★多岐にわたるので、まとめ。

■喫煙と死亡

・喫煙者の半分は、喫煙の合併症で命を落とす
⇒20本/日以上の喫煙で、男性1.4年、女性2.7年寿命が短くなる
・80歳以上でも、禁煙により生命予後改善する


■喫煙で罹患リスクの上がる疾患
①心血管病

・様々
・ニコチン:冠動脈攣縮、粘性↑、脂質異常症、血管内皮障害を起こす

②呼吸器疾患
・COPD、喘息、気管支炎

③悪性腫瘍
・頭頸部、鼻腔、副鼻腔
・食道、大腸、胃、肝臓、腎臓、膵臓
・下部尿路、陰茎、子宮頚部
・肺、胸膜(悪性中皮腫)
・血液(骨髄性白血病)
※皮膚癌、乳癌、前立腺癌:エビデンスは弱いが、喫煙によるリスクである可能性あり

④感染症
・結核、肺炎球菌性肺炎、レジオネラ感染、髄膜炎菌感染、インフルエンザ、急性上気道炎(かぜ)
・なんでも、感染症にかかるリスクが上がる

⑤内分泌異常
・2型糖尿病、骨粗しょう症
・生殖器障害:妊娠合併症、早発閉経、勃起不全、不妊

⑥その他
・胃潰瘍、虚血性腸炎
・歯周病
・術後合併症
・腎不全


参照 UpToDate

★ちょっと上がる。

■歯周病とCRP

 

全般性

限局性

歯周炎なし

CRP(mg/dl)

0.37

0.26

0.15

⇒治療によりCRP減少する
※喫煙でも0.2まで上昇する

●菌の種類にもよる
…主な菌はpg菌(P.gingivalis)とaa菌(A.actinomycetecomitans)があり、pg菌がCRP上昇と関連する

 
■歯周病
・歯肉炎(gingivitis):痛みなし、口臭(+)
歯周炎(periodontitis)
 …歯肉炎+それによる支持組織の破壊⇒歯のセメント質と歯周靭帯の結合↓
・歯周膿瘍:激しい疼痛(+)
歯周病は心血管リスクとなる
全身の慢性炎症、内皮細胞障害によるとされる


参照 J Clin Diagn Res. 2014 Jul;8(7):ZE21-4. 

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