★機序は遺伝子多形が最も重要、ただスクリーニングは推奨されない。
■定義
・クロピドグレル（プラビックス）耐性、無効
⇒ADPによる血液凝集が、非治療時と比較して10%以下しかない事
・抗血小板薬内服時の血小板反応性亢進（HPR；heightened platelet reactivity）
⇒治療時にも、ADPに対してP2Y12受容体の反応があること
（P2Y12受容体はクロピドグレルのターゲット）
⇒アッセイがいくつか開発されている
…治療を受けている患者の16-50%が該当する；但しアッセイのカットオフ値による
・クロピドグレル治療失敗
⇒HPRの患者に、クロピドグレルによる治療中に血栓性/虚血イベントが起こること
■クロピドグレル治療失敗の原因、機序
①クロピドグレル代謝の多様性（poor metabolizer）
・クロピドグレルはプロドラッグ；代謝されて活性体となる
⇒15%：シトクロムP450（CYP）により活性代謝物（R-130964）
…CYP2C19が最も重要な酵素
85%：ヒト-カルボキシルエラスターゼ-1により不活性化カルボン酸代謝物
・よって、CYP2C19遺伝子多形（loss of function）が、薬剤耐性にクリティカル
⇒CYP2C19*2：エキソン5のG681A変異により、機能消失した蛋白となる
CYP2C19*3：エキソン4のG636A変異により、停止コドンが早くなる
※特にアジア人にpoor metabolizerが多い（20%）
⇒ただし、poor metabolizarでも薬が効く人もいる
②他の薬剤との相互作用
・CYP活性を阻害する薬剤により影響される（理論的には）
⇒但し、クロピドグレルを選択しないほうが良い、とはっきり示された薬剤はない
（中では、PPIがcontroversial）
※今の所、抗血小板薬2剤内服の場合PPIの併用が推奨されているが、これもcontroversial
③糖尿病
・DM患者はHPRである
⇒増量もしくは薬剤併用して対応する必要があるかも（一定した見解はでていない）
④服薬コンプライアンスが悪い
⑤喫煙していない
・禁煙患者はクロピドグレルの効果が少ない
＋喫煙患者が禁煙しても、効果が少なくなる
（MI後死亡率：喫煙では25%減 vs 禁煙では8%減）
■対応
・ルーチンでクロピドグレル耐性をスクリーニングすることは推奨されない
・血栓によるMIを繰り返す人にスクリーニングすることの是非は不明
⇒どんな状況でも、クロピドグレルが良くなさそうなら、他の薬剤へ変えるべき
※そもそもプラスグレル（エフィエント）の方が良い：値段は高いけど
参照 UpToDate